资料:中国之蒿屠呦呦和“523任务”

导语 中国中医研究院中药研究所首席研究员屠呦呦的名字就出自此典。9月23日,这位81岁的中国女医药学家站在了美国拉斯克医学奖领奖台上。

  《诗经》有词曰:“呦呦鹿鸣,食野之苹……呦呦鹿鸣,食野之蒿……”

  获奖的原因是她“发现了青蒿素——一种治疗疟疾的药物,在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命”。

  青蒿素,来源于《诗经》提到的那株野草——“蒿”。这种被称为“中国神药”的抗疟特效药,是中国中医药带给世界的一份礼物。

  领奖台上的屠呦呦说:“这是中医中药走向世界的一项荣誉。它属于科研团队中的每一个人,属于中国科学家群体。”

  诚如斯言。青蒿素的成果,出自40多年前一个被命名为“523”的疟疾防治科研项目。那个科研团队,包括中国7个省市、60多家科研机构、超过500名科研人员。

  失败与成功交织出青蒿素的曲折探索过程,每一次突破和发现,都凝聚着众多科研人员的智慧和心血。那些知道或不知道名字的人们,同样该被历史铭记。

  “523任务”

  疟疾,在今天的中国已经基本绝迹了。多数人对它的认知来自于反映战争年代或者更久远年代的影视剧或文学作品:它又称为“打摆子”,发起病来一时高烧焚身,一时如坠冰窟,颤抖不止……

  医疗卫生条件和生产生活条件的根本改善,让疟疾逐渐从中国人的生活中消失。但这种古老而顽固的恶疾,因其传播广泛,致死率高,曾经是对人类威胁最大的疾病之一。

  在人类与疟疾的持久战斗中,最有效的治疟药物,起初并非来自青蒿,而是源于另一种植物——金鸡纳树。

  19世纪,法国化学家从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁,也就是通常所说的“金鸡纳霜”。随后,科学家又找到了奎宁替代物——氯喹。氯喹药物一度是抗击疟疾的特效药。

  但是,引发疟疾的疟原虫在被氯喹克制了将近200年后,渐渐表现出了强大的抗药性。特别是到了上世纪60年代,疟疾再次肆虐东南亚,疫情蔓延到无法控制的局面。

  也就是在这一时期,美国发动了二战以后参战人数最多、影响最大的越南战争。随着战事升级,美越双方伤亡人数不断攀升。

  与越南同属社会主义阵营、且紧密相邻的中国,给越南提供了巨大的支持和援助。时任解放军军事医学科学院微生物流行病研究所副所长的周义清,就在那时作为援越抗美的医疗专家进入越南战场。

  这并不是周义清第一次上战场。1945年,周义清16岁时就参了军,在部队当卫生员,解放战争中经常出没在枪林弹雨中。

  早已习惯了战火硝烟的周义清,在越南战场上却发现了比子弹、炸弹更可怕的“敌人”——抗药性恶性疟疾。

  越南地处热带,山岳纵横,丛林密布,气候炎热潮湿,蚊虫四季孳生,本就是疟疾终年流行的地区。而当时的抗疟药氯喹及其衍生药,对越南流行的疟疾已经基本无效了。

  越南部队因疟疾造成的非战斗减员远远超过了战斗造成的伤亡损失。周义清记得,越南北方部队开赴南方战场,经过一个月的长途行军后,有的团级部队真正能投入战斗的只剩两个连。其余都是因为感染疟疾,或死于行军途中,或被送往后方治疗。

  疟疾同样成为美军的梦魇。据越战后公开的资料记载,1965年,侵越美军的疟疾年发病率高达50%,1967年到1970年的4年中,感染疟疾的侵越美军人数竟有80万人。

  能否抵抗疟疾,甚至成了越南战场上美越双方的“胜负手”。

  美国国内当时已经基本消除了疟疾,但为了解决侵越美军的难题,专门成立了疟疾委员会,组织大量科研机构和专家开展抗疟疾新药研究。后来公开发表的资料表明,到越南战争结束,美国共筛选了二十余万种化合物,但始终没有取得理想效果。

  越南则向中国寻求帮助。

  据说,当时的越共总书记胡志明亲自到北京,向毛泽东提出请中国支援抗疟疾药物和方法。在革命战争时期曾感染过疟疾、深知其害的毛泽东回答说:“解决你们的问题,也是解决我们的问题。”随后,亲自布置了抗疟疾新药的研发。

  这段故事未见文字记载,但在此后参与抗疟疾药物研发的医药工作者中口口相传。曾参与过中越疟疾疫情调查的军事医学专家方辉(化名。尊重当事人意愿,隐去实名。)告诉记者,毛泽东的这句话是有现实依据的。疟疾在当时的中国也是一种恶性传染病,1969年到1971年是高发年,其中1971年就有4000多万人感染疟疾。

  不过,1967年开始的集全国医药科研力量进行抗疟疾研究,确实是发端于“援越抗美”。这项研究由此成了一项带有军事色彩的紧迫任务。

  1967年5月23日,中国人民解放军总后勤部和国家科委在北京召开了抗药性恶性疟疾防治全国协作会议,组织60多家科研单位协力攻关,并制定了三年科研规划。防治抗药性恶性疟疾被定性为一项援外战备的紧急军工项目,以5月23日开会日期为代号,称为“523任务”,一直沿用下来。

  1967年,国家正处在“文化大革命”的动乱之中。在那个狂热的年代,正常的科研工作几乎陷于停顿瘫痪。而抗疟疾研究项目的军事背景,却让它能够集中全国医药科研力量,迅速地开展了起来。

  “一根银针一把草”

  因为屠呦呦获得拉斯克奖,颇有几分神秘的“523任务”开始被外界所知。青蒿素是“523任务”最重大的科研成果,但“523任务”取得的成果绝不仅此而已。

  原“523任务”全国领导小组成员李卫国(化名。尊重当事人意愿,隐去实名。)告诉记者,“523任务”的成果汇编摞在一起能有几尺厚,具备国内外先进水平的科研成果总共有89项,除了以青蒿素为代表的中医药研究,还有数十种驱蚊灭蚊药物和方法。现在人们使用的驱蚊药就有从中衍生过来的。疟疾预防药物成功研发并得到应用,恶性疟疾的临床救治方法确立并完善,疟疾免疫的病理、药理研究,乃至系统科学的疟疾防治方法,都可以说出自“523任务”之功。

  这些成果自是后话。“523任务”紧急军工项目的定位,使它最初的研究方向带有明显的军用色彩:要求科研成果不但像一般医药科研那样保证药效好、毒副作用小,还要“一轻”,即体积小、重量轻;“二便”,即携带、使用方便;“五防”,即防潮、防霉、防热、防震、防光。

  最先取得成果的是西医方向上的化学合成药协作组。本着紧急需要的要求,军事医学科学院首先把科研方向选择在预防上,并且在“523任务”启动前就开始了研究——在军事行动中,不得病才能最有效保证战斗力。

  很快,军事医学科学院研制出了防疟1号片,吃一次可以保证7天不受传染。后来又研制出了防疟2号片、3号片,预防效果能够达到1个月。

  预防药虽然不能治疟疾,却能解作战军队的燃眉之急。李卫国说,在越南战争期间,中国先后为越南提供了100多吨疟疾预防药的原料药,起到了巨大的作用。

  而在西医方向上取得初步成果的同时,中医方向上的研究却屡屡受挫。

  “一根银针一把草”是人们对中医治病方法的形象概括。“银针”指针灸,“草”即草药。上世纪五六十年代,就是这两大法宝伴着“赤脚医生”,为中国的基础医疗卫生事业开创奇功。

  “523任务”中医药协作组也分别在针灸和中药两个方向上进行着探索。

  源远流长的中医药是一座巨大的宝库,对疟疾的治疗方法在众多中医典籍中皆有记载。中医药协作组遍寻古方、民间谚方、秘方,同时重点确定了10种有明确治疗疟疾作用的中草药,利用现代医学和化学技术进行分析研究。不过,这显然不是一朝之功。

  而用针灸治疗疟疾的设想则很快被实践否定了。

  承担针灸治疗疟疾研究的,是广东中医药专科学校(广州中医药大学前身)教师李国桥带领的科研小组。

  虽然出身中医世家,又是科班毕业,但用针灸治疟疾对李国桥来说也是一项全新的尝试。针灸疗法属于临床,必须亲自到疟疾多发的疫区去。

  1968年底,李国桥到了云南梁河县一个小山寨。寨子只有20户人家,户户都有疟疾病人,而且整个寨子一个月里就死去8个病人。一个画面深深刺痛了李国桥:走进一户人家破败的木屋,一对感染疟疾的母女,蜷缩着身子躺在床上,骨瘦如柴,气若游丝。旁人告诉李国桥,这个家庭原先还有一对父子,几天前因为感染疟疾,双双撒手人寰。

  李国桥为寨子里的病人开展治疗的过程中,仍旧不断地有人死去。因为疟原虫的抗药性,治疟药物并不是对每个人都有效。而针灸,甚至很难明确是否产生了效果。

  原因究竟是什么?百思不得其解的李国桥决定“以身试法”。他从病人身上采血,注入自己的体内,主动感染了恶性疟疾。

  几天后,病来如山倒,高热、发冷轮番袭来,李国桥的病状甚至比当地人还要严重。但李国桥坚持不服药物,而让同事用针灸治疗。4天过去,没有任何效果。李国桥这才开始服用氯喹——疟原虫已经具备了抗药性,没有人敢保证氯喹还能产生作用。幸运的是,11天后,李国桥痊愈了。

  病中的李国桥坚持记录感染数据,寻找疟原虫发育规律。这次用自己生命作赌注的冒险,虽然没有找到针灸治疗疟疾的方法,但留下了宝贵的实验记录,为此后治疟药物临床试验的开展奠定了基础。世界卫生组织编著的《疟疾学》,就记录着他和同事们的亲身实验数据和研究结论。

  经过无数次试验之后,李国桥最终作出了结论:针灸对治疗疟疾难以达到良好效果。

  针灸治疗疟疾的探索终止了。李国桥小组转为负责中医药协作组的临床实验,而另一支针灸研究的重要力量——中国中医研究院针灸研究所则退出了“523任务”。接替他们的,是屠呦呦所在的中医研究院中药研究所。

  青蒿一握

  1969年,屠呦呦和中医研究院中药研究所几位同事一同参与到“523任务”中。那一年,屠呦呦39岁,职称是助理研究员。

  屠呦呦出生于浙江省宁波市,是家中五个孩子中惟一的女孩。父亲摘引《诗经》“呦呦鹿鸣,食野之蒿”,为她取名呦呦,意为鹿鸣之声。谁能想到,诗句中的“野之蒿”,竟真的与屠呦呦结下了一生的不解之缘。

  今年9月,屠呦呦因青蒿素获得拉斯克奖,家乡的报纸找到她小时候的同学,据他们回忆,读书时的屠呦呦“长得蛮清秀,戴眼镜,梳麻花辫”;读中学时,她“成绩也在中上游,并不拔尖”,但有个特点,只要她喜欢的事情,就会努力去做,“非常勤奋”。

  1951年,屠呦呦考入北京医学院药学系生药学专业,毕业后被分配到中医研究院的中药研究所工作。由于屠呦呦的专业属于西医,中药所送她到中医学习班,用两年半的时间系统地学习中医药。

  具有中西医背景,而且勤奋,屠呦呦很快崭露头角。她被任命为中药研究所“523任务”研究组组长,带领4名小组成员寻找抗疟药物的线索。

  屠呦呦首先系统地整理历代医籍。她还四处走访老中医,就连单位的群众来信也仔细地翻阅了一遍。由此,她专门整理出了一本《抗疟单验方集》,包含640多种草药,其中就有后来提炼出青蒿素的青蒿。不过,在第一轮的药物筛选和实验中,青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%,并没有成为屠呦呦重点关注的对象。

  那时,她的注意力都集中在了胡椒上。这种在中国极为常见的植物,对疟原虫的抑制率达到了84%。这是一个很让人兴奋的数据,但此后的深入研究却事与愿违。屠呦呦发现,胡椒只能抑制疟原虫的裂变繁殖,灭杀效果却非常不理想。

  放弃了胡椒,她把目光又转向了效果并不突出、却在中医药典籍治疟药方中屡屡被提及的青蒿。

  早在公元前2世纪,中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载;公元340年,东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中,首次描述了青蒿的抗疟功能;李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

  但是,当屠呦呦利用现代医学方法检验青蒿提取物的抗疟能力时,结果却并不理想,最初,青蒿提取物对疟原虫的抑制率为68%,但效果极不稳定,有一次实验,它的抑制率只有12%。

  为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾?为什么同样的提取物却得出千差万别的结果?屠呦呦一时找不到答案,她重新翻出古代医学典籍,一本一本仔细翻查。直到1971年下半年的一天,东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话触发了屠呦呦的灵感:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”

  绞汁使用的办法,和中药常用的煎熬法不同。这是不是为了避免青蒿的有效成分在高温下被破坏?福至心灵的一个闪念,推开了紧锁青蒿素奥秘的大门。

  此后的情节被众多的讲述者概括为,屠呦呦用沸点只有53℃的乙醚,成功提取了青蒿素。其实,提取青蒿素实验的真实过程是繁复冗杂的。

  在2009年出版的专著《青蒿及青蒿素类药物》中,屠呦呦提到了当时的一系列实验。这本专业性极强的书籍中记载的实验过程,穿插着大量的化学分子式、专业术语和数据,在记者这样的外行人看来如同“天书”。只有几句高度概括的纲领性描述能够大致明白,读起来亦颇为艰涩:

  “青蒿成株叶制成水煎浸膏,95%乙醇浸膏,挥发油无效。乙醇冷浸,控制温度低于60℃,鼠疟效价提高,温度过高则无效。乙醚回流或冷浸所得提取物,鼠疟效价显著增高且稳定。”

  她还特别提示:分离得到的青蒿素单体,虽经加水煮沸半小时,其抗疟药效稳定不变,“可知只是在粗提取时,当生药中某些物质共存时,温度升高才会破坏青蒿素的抗疟作用”。

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